Разработка новых лекарственных средств на основе биогенных соединений доноров no для применения в кардиологии, травматологии и онкологии

Авторы:
Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.И. Козуб, Л.В. Татьяненко, О.В. Доброхотова
Институт проблем химической физики РАН, Московская обл., г. Черноголовка, Россия
bohs-45@inbox.ru

Аннотация:
Впервые синтезированы и исследованы фармакологические свойства гибридных соединений, содержащих нитратную и антиоксидантную группировки на примере алкил-3-оксипиридинов.

  • Показана высокая фармакологическая активность нитроксисукцинатов 2,4,6-триметил- и 2-этил-6-метил-3-оксипиридинов, превосходящая никорандил и другие противоишемические препараты.
  • Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина проявляет широкий спектр активности: кардиотропное, противострессорное действие, эффективность в травматологии и потенциал как гепатопротектор.

Онкология:

  • Синтезированы оксиамиды аспарагиновой и малеиновой кислот, диоксиамиды на основе щавелевой и винной кислот, которые в сочетании с известными цитостатиками (цисплатин, циклофосфан) в минимальных дозах:
    • Полностью ингибируют процесс метастазирования при экспериментальных моделях меланомы В-16 и карциномы легких Льюис.
    • Обеспечивают 100% выживаемость животных при лейкемии Р-388.

Вывод:
Разработанные биогенные соединения доноров NO обладают высоким терапевтическим потенциалом в кардиологии, травматологии и онкологии, что отражает как значение для здоровья нации, так и огромный финансовый потенциал для дальнейших исследований и разработок.

Новые гибридные соединения на основе антиоксидантов и доноров NO: кардиотропное и противострессорное действие

В последние годы в лаборатории биологически активных веществ ИПХФ РАН активно развиваются исследования по синтезу новых гибридных соединений, сочетающих антиоксиданты и доноры монооксида азота (NO).

Синтезированные соединения

  • Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина — перспективное средство защиты при баротравматических и огнестрельных ранениях, тормозит процессы возникновения и развития вторичного некроза.
  • Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нитроксимексидол) — более доступный аналог с уникальными многоплановыми свойствами:
    • Кардиотропное действие,
    • Антиоксидантное и противострессорное действие,
    • Генерация монооксида азота, связывание супероксидных радикалов с образованием пероксинитрита.

Механизм действия

  • Оксиароматическое основание ингибирует радикальную цепную реакцию окисления и нейтрализует образование пероксидных радикалов.
  • Нитроксиянтарная кислота за счет генерации NO связывает супероксидные радикалы, обеспечивая биологическое действие препарата.

Фармакологическая активность

  • Кардиотропная активность: время сокращения артериального сердечного синуса увеличивается с 35 мин (контроль) до 55 мин при применении нитроксимексидола.
  • Противоишемические и противогипоксические свойства подтверждены на крысах линии Вистар.
  • Противострессорное действие подтверждено экспериментами в Институте животноводства Сельхозакадемии (г. Воронеж).

Перспективы

  • Продолжаются испытания нитроксисукцината пиридоксина и других соединений.
  • После завершения предклинических исследований планируется проведение клинических испытаний, что позволит оценить полный спектр физиологической активности нитроксисукцинатов.

Перспективы нитроксимексидола и синтез противоопухолевых средств

Нитроксимексидол

Данные исследований позволяют рекомендовать нитроксимексидол для дальнейших разработок как лекарственное средство широкого спектра действия:

  • Кардиология и нейрохирургия: инфаркты, инсульты, операции на сердце, острая гипоксия.
  • Травматология и хирургия: черепно-мозговые травмы, перитониты, панкреатит.
  • Антистрессорное действие и терапия глазных кровоизлияний.

Противоопухолевые средства

  • Синтезированы оксиамиды дикарбоновых кислот с повышенной селективностью действия.
  • В комбинации с малыми дозами цитостатиков (цисплатин, циклофосфан):
    • Полностью ингибируют метастазирование при экспериментальной меланоме В-16 и карциноме легких Льюис.
    • Обеспечивают 100% выживаемость животных при лейкемии Р-388 (мыши линии BDF1, ИПХФ РАН).
  • Дополнительно синтезированы нитросоединения, которые самостоятельно ингибируют метастазирование при меланоме В-16 и карциноме легких Льюис на 68–99%.

Вывод:
Разработанные соединения обладают потенциалом как универсальные средства в онкологии и кардиологии, а также как инструменты комбинированной терапии для повышения выживаемости и снижения дозировок цитостатиков.

Литература

  1. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.Н. Богданов, Д.В. Мищенко, В.Н. Варфоломеев. Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина и способ его получения. Пат. РФ №2250210.
  2. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, В.Н. Варфоломеев, М.И. Рецкий, Г.Н. Близнецова, Е.В. Неборак. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и способ его получения. Заявка на выдачу патента РФ №2008105229.
  3. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.И. Козуб. Стратегия синтеза новых лекарственных средств с пониженной токсичностью на основе метаболически активных доноров монооксида азота. Альманах клинической медицины. Т. XII, Москва, 2006, с. 134-135.
  4. Б.С. Федоров и др. Пат. РФ №2295517, РСТ 2006/000330. Заявка на выдачу Европейского, Евразийского, Американского, Японского и Китайского патентов.
  5. Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов. Способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования.
  6. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.И. Козуб, Н.П. Коновалова, Л.М. Волкова. Производные тетрахлорида платины и способ их получения. Пат. РФ №2241713, 2245328.
  7. B.S. Fedorov, M.A. Fadeev, G.I. Kozub, N.P. Konovalova, T.E. Sashenkova. Elaboration of scientific basis of synthesis of anticancer and antimetastatic drugs with improved selectivity. Nanotech Conference Proceedings. California, USA, May 2005, №61955451, publications@nsti.org.